Populærvitenskapelig sammendrag av fremragende originalartikler publisert 1. halvår 2019

Ny innsikt fra sporing av det humane morkakeproteom i mors og fosterets sirkulasjon

Trond M. Michelsen et al.
The human placental proteome secreted into the maternal and fetal circulations in normal pregnancy based on 4-vessel sampling. The FASEB Journal

Abstrakt: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=30335547

Artikkelsammendrag
I denne studien rapporteres for første gang det menneskelige «morkakesekretomet», det vil si alle proteiner utskilt av morkaken, basert på en unik blodprøvetakingsmetode og en ny proteomisk tilnærming. Resultatene indikerer at morkaken utskiller proteiner med en bemerkelsesverdig retningsbestemmelse, slik at hovedsakelig ulike proteiner havner i hhv mors og fosterets sirkulasjon.
Studien identifiserer et stort antall sekretoriske proteiner som tidligere ikke har vært kjent å bli utsondret av morkaken. Disse proteinene kan være involvert i regulering av fosterutvikling og mors fysiologi. I tillegg kan proteiner som skilles ut i mors sirkulasjon være nye biomarkørkandidater for morkakefunksjon i normale og kompliserte svangerskap. Studien gir derfor et betydelig innovasjonspotensiale.

Komiteens begrunnelse:
Arbeidet er originalt med høy faglig nyhetsverdi og innovasjonsgrad. Ved hjelp av å ta i bruk nye metoder og modeller finner man at placenta utskiller proteiner som går i bestemt retning til både mors og fosters sirkulasjon. Flere, til nå, ukjente proteiner er identifisert og disse kan ha stor betydning for mors fysiologi og utvikling av fosteret. Dette er et banebrytende arbeid som helt klart vil bedre vår forståelse av placentas funksjoner både i normale og kompliserte graviditeter.

Forfattere: Trond M. Michelsen, Tore Henriksen, Dominik Reinhold, Theresa L. Powell og Thomas Jansson

Endring av fysisk form hos friske middelaldrende menn har stor innvirkning på risiko for hjerneslag

Erik Prestgaard et al.
Change in Cardiorespiratory Fitness and Risk of Stroke and Death. Long-Term Follow-Up of Healthy Middle-Aged Men. Stroke

Abstrakt: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=30580727

Artikkelsammendrag
Hjerneslag er den vanligste årsaken til funksjonstap og den tredje mest vanlige dødsårsaken hos voksne. Forebygging av hjerneslag er derfor viktig i en aldrende befolkning. Til dette trengs kunnskap om risikofaktorer, og disse er dårligere kjent for hjerneslag enn for hjertesykdom. I denne studien er 1403 friske middelaldrende menn fulgt i 24 år i gjennomsnitt og undersøkt om endring i fysisk form påvirker risiko for hjerneslag. Studien har funnet at bedring av fysisk form halverer risikoen for hjerneslag sammenlignet med de som forble i dårlig form. Samtidig ga forverring av fysisk form en dobling av slagrisikoen sammenlignet med de som forble i god form. Resultatene tyder på at endring av fysisk form hos friske middelaldrende menn har stor innvirkning på risikoen for å få hjerneslag.

Komiteens begrunnelse:
Dette er en fremragende artikkel som viser høy forskningskvalitet med viktige funn av klinisk betydning for hjerte-karhelse. Dette er et stort populasjonsbasert arbeid, der man har fulgt friske, middelaldrende menn i 24 år. I denne studien fant man at økt fysisk aktivitet reduserte sannsynligheten for hjerneslag. Disse funnene gir viktig kunnskap til god folkehelse med stor samfunnsnytte.

Forfattere: Erik Prestgaard, Julian Mariampillai, Kristian Engeseth, Jan Erikssen, Johan Bodegård, Knut Liestøl, Knut Gjesdal, Sverre Kjeldsen, Irene Grundvold og Eivind Berge

En prospektiv randomisert kontrollert studie av hjertetransplanterte pasienter viser god effekt av høyintensitetstrening ett år ut i etterbehandlingsforløpet

Kari Nytrøen og Katrine Rolid et al.
Effect of High-Intensity Interval Training in De Novo Heart Transplant Recipients in Scandinavia. One-Year Follow-Up of the HITTS Randomized, Controlled Study. Circulation

Abstrakt: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=30773030

Artikkelsammendrag
En rekke studier viser at fysisk trening bedrer livskvalitet og overlevelse, men det er uenighet om hvilken treningsform som er den beste. De senere år har flere studier vist at høyintensitetstrening (HIT) gir bedre effekt på oksygenopptak og livskvalitet enn moderat trening (MIT), både hos friske og i ulike pasientgrupper som diabetes mellitus- og hjertesviktpasienter. HIT har imidlertid ikke vært vanlig hos hjertetransplanterte på grunn av denervering, det vil si manglende nerveforsyning av hjertet og dermed en endret pulsregulering. Nesten alle transplantasjonssentre bruker derfor MIT i opptrening etter hjertetransplantasjon. Artikkelen beskriver en prospektiv, randomisert kontrollert multisenterstudie med 81 deltakere (High-intensity Interval Training in de novo Heart Transplant Recipients in Scandinavia (HITTS)) der HIT ble sammenlignet med MIT hos nylig hjertetransplanterte pasienter det første året etter operasjonen. Studien viste at begge treningsformer var sikre, at den kunne gjennomføres lokalt nær pasientenes hjemsted, og at HIT medførte en klinisk signifikant øket arbeidskapasitet sammenlignet med MIT.

Komiteens begrunnelse:
Dette er et originalt forskningsarbeid med faglig nyhetsverdi med viktige funn som kan få stor betydning for livskvalitet og også på lang sikt overlevelse av hjertetransplanterte pasienter. Denne prospektive studien viser at høy intensitetstrening er en effektiv, gjennomførbar og trygg treningsform hos disse pasientene. Dette er en behandlingsform som er lett å implementere nært pasientens lokalmiljø, noe som gir trygghet og større frihet til disse pasientene. Disse funn har stor samfunnsnytte med sin praktiske og økonomiske betydning.

Forfattere: Kari Nytrøen, Katrine Rolid, Arne Kristian Andreassen, Marianne Yardley, Einar Gude, Dag Olav Dahle, Elisabeth Bjørkelund, Anne Relbo Authen, Ingelin Grov, Julia Philip Wigh, Christian Have Dall, Finn Gustafsson, Kristjan Karason og Lars Gullestad

Sykdomsdrivende T-celler ved cøliaki har en distinkt fenotype som også finnes ved andre autoimmune sykdommer

Asbjørn Christophersen et al.
Distinct phenotype of CD4+ T cells driving celiac disease identified in multiple autoimmune conditions. Nature Medicine

Abstrakt: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=30911136

Artikkelsammendrag
Cøliaki er en kronisk autoimmun tynntarmsykdom som karakteriseres ved en spesifikk CD4+ T-cellerespons mot gluten. Slike celler kan detekteres i blod og tarm fra cøliakere med et reagens kalt HLA-klasse II-tetramerer.
Forfatterne har her utviklet en ny metode som for første gang kombinerer et slikt reagens med massecytometri (CyTOF) for single-celle fenotyping av antigen-spesifikke CD4+ T-celler, og benytter denne teknikken sammen med RNA-sekvensering for å karakterisere de gluten-spesifikke cellene. Begge teknikkene viser at cellene har en helt unik sammensetning av proteiner på overflaten (en unik fenotype) både i blod og tarm som gjør at de kan skilles fra øvrige T-celler. Forfatterne viser videre at pasienter med cøliaki og de autoimmune sykdommene systemisk sklerose og lupus erythematosus, har et signifikant høyt antall slike celler i blod sammenliknet med friske.
Publikasjonen viser både hvordan potensielt sykdomsdrivende T-celler ved flere ulike autoimmune sykdommer kan isoleres for videre undersøkelser med tanke på hva som forårsaker sykdommene, og den viser til flere potensielle mål for immunterapi rettet mot de sykdomsdrivende cellene ved cøliaki, som også vil være relevant for andre autoimmune sykdommer.

Komiteens begrunnelse:
Dette er et svært solid forskningsarbeid med stor faglig nyhetsverdi og gjennomslagskraft internasjonalt innen forskningsfronten på fagområdet. Det er utviklet en ny metode som for første gang kan karakterisere de gluten-spesifikke CD4+ T-cellene, noe som gjør at de kan skilles fra øvrige T-celler i blod og tarm. Dette er et viktig funn for sykdommen cøliaki og som også kan være relevant for andre autoimmune sykdommer.

Forfattere: Asbjørn Christophersen, Eivind G. Lund, Omri Snir, Elsa Solà, Chakravarthi Kanduri, Shiva Dahal-Koirala, Stephanie Zühlke, Øyvind Molberg, Paul J. Utz, Mina Rohani-Pichavant, Julia F. Simard, Cornelia L. Dekker, Knut E. A. Lundin, Ludvig M. Sollid og Mark M. Davis.

T-celler fra friske givere kan gjenkjenne mutasjoner i kreftceller fra pasienter

Muhammad Ali et al.
Induction of neoantigen-reactive T cells from healthy donors. Nature Protocols

Abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=31101906

Artikkelsammendrag
Overføring av T celler genetisk modifisert til å uttrykke immunreseptorer (T-cellereseptorer) målrettet mot muterte peptider - såkalte neoantigener – anses som en lovende ny behandlingsstrategi ved mange kreftformer. Den begrensende faktoren er identifikasjon av i) neoantigener som kan gi en immunrespons, og i) T-cellereseptorer som effektivt gjenkjenner disse. Skadet DNA gir opphav til DNA mutasjoner, som er årsaken til at kreft utvikler seg. Slike mutasjoner finnes i alle kreftceller, og er derfor gode mål for kreftbehandling. DNA mutasjoner koder for muterte proteiner og peptider som kan vises fram på kreftcellens overflate i kompleks med vevstypemolekyler (HLA). Kompleksene kan gjenkjennes av T celler via disse cellenes T-cellereseptor. Problemet er imidlertid at pasientens tumorinfiltrerende T-celler som regel ikke responderer på egne neoantigener – de ignorerer dem.
I artikkelen presenterer vi en optimalisert og effektiv metode for hvordan man i løpet av en kort periode med cellekultur av T celler fra friske individer parallelt kan identifisere i) et neoantigen som kan gi en immunrespons, og ii) en T-cellereseptor som effektivt gjenkjenner neoantigenet. Den publiserte metoden fremmer i) klinisk bruk av T-cellereseptorer for målrettet genterapi av solide svulster så vel som blodcellekreft (leukemi og lymfekreft), ii) bruk av immunstimulerende neoantigener i vaksiner (peptider, DNA eller RNA), og iii) forbedrede data-algoritmer for in silico identifikasjon av immunstimulerende neoantigener.

Komiteens begrunnelse:
Dette er en fremragende artikkel med høy faglig nyhetsverdi med stor innovasjonsgrad. Studien kombinerer flere avanserte teknologier der man prøver å utvikle en mer skånsom og målrettet immunterapi mot kreft. Den beskrevne metodologiske innfallsvinkelen kan være relevant for immunterapi generelt og ikke bare for den undersøkte kreftformen.

Forfattere: Muhammad Ali, Zsofia Foldvari, Eirini Giannakopoulou, Maxi-Lu Böschen, Erlend Strønen, Weiwen Yang, Mireille Toebes, Benjamin Schubert, Oliver Kohlbacher, Ton N. Schumacher og Johanna Olweus.

Kontroll av utskillelse av metalloproteinase WDFY2 kan hemme celleinvasjon og metastasering

Marte Sneeggen et al.
WDFY2 restrains matrix metalloproteinase secretion and cell invasion by controlling VAMP3-dependent recycling. Nature Communications

Abstrakt: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=31253801

Artikkelsammendrag
Tumorsuppressorer er proteiner som hindrer utvikling av kreft, og det finnes flere måter de virker på. Studien har identifisert en ny mekanisme for tumorsuppresjon, nemlig forhindring av at MMPer, enzymer som bryter ned vevsbarrierer, hoper seg opp på celleoverflaten.

WDFY2 er et protein som finnes på endosomer inne i cellen, og studien viser at dette proteinet sørger for at MMPer holder seg i endosomene. Dersom WDFY2 mangler, blir MMPer transportert til celleoverflaten der de bryter ned vevsbarrierer. Både normale celler og kreftceller blir mer vevsinvaderende dersom WDFY2 mangler, og invaderende kreftceller som mangler WDFY2 mister sin evne til invasjon dersom de programmeres til å produsere WDFY2.

Vevsinvasjon er et første skritt på veien mot dannelse av dattersvulster, metastaser, og en stor andel av metastatiske svulster fra ovarie- og prostatakreftpasienter mangler WDFY2. Det er gode holdepunkter for at WDFY2 er en tumorsuppressor som virker ved å begrense transporten av MMPer fra endosomer til celleoverflaten. En bedre forståelse av tumorsuppressorer og tumorpromotere er nødvendig for utvikling av ny kreftbehandling.

Komiteens begrunnelse:
Dette er en fremragende artikkel av høy forskningskvalitet med viktige funn innen det basalmedisinske forskningsområdet intracellulære transportmekanismer. Studien beskriver en ny mekanisme for tumorsuppresjon, nemlig forhindring av at vevsbarrierer brytes ned på celleoverflater, slik at kreftceller blir forhindret fra å invadere vev. Dette arbeidet har lagt grunnlag for klinisk studier med betydning av intracellulære transportmekanismer som kan ha en viktig vei i mange medisinske sammenhenger.

Forfattere: Marte Sneeggen, Nina Marie Pedersen, Coen Campsteijn, Ellen Margrethe Haugsten,Harald Stenmark og Kay Oliver Schink