Landskonferansen i alderspsykiatri

Poster ved Landskonferansen i alderspsykiatri 2022: Klozapin (Leponex) i behandling av demens med atferdsforstyrrelser

Roar Nydal, Alderspsykiatrisk seksjon, Oslo universitetssykehus

PDF av posteren finner du her

Metode for litteraturstudien: 

Søk i Medline/PubMed utført med bistand fra bibliotekar ved Oslo universitetssykehus. Det primære søket var med søkordene «Clozapine AND dementia”. Supplerende søk var “Clozapine AND aged AND Parkinson disease”, “Clozapine AND aged AND psychotic disorders”, og “Clozapine AND aged AND bipolar disease”. Totalt ble 22 kilder identifisert som relevante og gjennomgått. 

Beskrivelse av informasjon fra litteraturstudien: 

Klozapin er et atypisk nevroleptikum som brukes i behandlingen av pasienter med schizofrenisykdom. I tillegg har det også indikasjon på psykoser ved Parkinson sykdom. Hos eldre har det også blitt brukt ved psykose hos pasienter med Lewy body demens. Klozapin finnes kun som tabletter.  Det virker på mange ulike reseptorer i hjernen og har spesielt liten D2-blokkade. Det gjør at den gir svært lite ekstrapyramidale bivirkninger og det er spesielt gunstig ved Parkinson sykdom og Lewy body demens. Klozapin har noen farlige og potensielt livstruende bivirkninger som setter begrensninger på bruken. Det kan gi agranulocytose som kan være livstruende. Dette gjør at behandlingen må følges nøye og det må være godt samarbeid med pasienten. Behandlingen krever ukentlige blodprøver de første 18 ukene og deretter en blodprøve i måneden. I tillegg til agranulocytose finnes det også flere sjeldne, men alvorlige bivirkninger som bl.a. kan ramme hjertet. De vanligste bivirkningene som er meget hyppige og kan være meget plagsomme, er økt spyttsekresjon og tretthet. Medisinen kan også gi vektøkning og metabolsk syndrom og økt risiko for diabetes og ortostatisk hypotensjon. Den har også sterke anticholinerge bivirkninger og kan bl.a. gi obstipasjon. Hvis pasienten følges godt opp med blodprøvene regnes dette som et trygt medikament. 

Klozapin har og blir brukt på en rekke andre indikasjoner enn schizofreni, som behandlingsresistente schizoaffektive lidelser og bipolare lidelser (15 og 16). Medisinen har et bredt virkeområde som gjør det meget nyttig og anvendelig. Den har god effekt på psykotiske tilstander. Den har stemningsstabiliserende effekt og virker både på manier og depresjoner. Den hjelper godt på angst og uro og har spesielt god effekt på søvn og den har vist seg effektivt på aggresjon og selvskading hos pasienter med APSD-symptomer. 

Flere artikler beskriver Klozapin som trygt, tolerert og effektivt hos eldre pasienter (17 og 18).  Reseptregisteret viste at det i 2018 var 2698 brukere av Klozapin i Norge. Av disse var 563 i aldersgruppen 60-84 år. I denne gruppen var bruken økende og fra 2004 til 2018 hadde bruken blitt 3-doblet. I gruppen 85-89 år og over 90 år var det under 5 brukere i hver gruppe. Startdosen for eldre med demens og APSD er 6.25-12.5mg i døgnet. Deretter forsiktig økning med 6.25-12.5mg hver 3-4 dag. Vanlig dose for denne indikasjonen er 25-50mg i døgnet. Maxdose 100mg i døgnet (2). Unntak er eldre schizofrene pasienter som kan trenge en høyere dose. De fleste artiklene beskriver enkelt casus med vellykket resultat. Jeg har funnet 2 systematiske studier (en fra USA og en fra Romania) som undersøker effekten av Klozapin på demente pasienter med APSD. Den ene undersøkelsen (fra USA) er fra perioden 2001 til 2004 (2). Dette er en retrospektiv undersøkelse der de undersøkte alle pasienter som var blitt behandlet i denne perioden for demens med behandlingsresistent agitasjon. Det ble funnet totalt 16 pasienter som tilfredsstilte disse kravene. Deres diagnoser ble blindt ratet av 3 klinikere uavhengig av hverandre med CGI, brief agitation rating scale og Cohen-Mansfield agitation inventory-short form. Av disse 16 pasientene hadde 8 Parkinson sykdom med demens (PS-gruppen) og 8 pasienter hadde andre demenssykdommer, 4 med Alzheimer demens, 2 med vaskulær demens og 2 med frontotemporal demens (OD-gruppen, other demens). Alle hadde forsøkt minst 2 andre behandlingsforsøk før Klozapin ble prøvd. Det var ingen kontrollgruppe. I PS-gruppen var det forsøkt gj. snittlig 3.9 behandlingsforsøk og i OD-gruppen 8.6. Resultatet var at 5 i hver gruppe ble betydelig bedre og 4 ble vurdert som litt bedre. 2 ble vurdert som verre. 13 av 16 ble utskrevet med Klozapin. 3 pasienter fikk delirium og 2 av disse sluttet med leponex. Bivirkningene var sjeldent så alvorlige at medikamentet måtte seponeres. Det ble ikke påvist kognitiv svekkelse med Klozapin. Konklusjonen var at effekten var god og mange (13 av 16) ble betydelig bedre eller litt bedre. Den andre undersøkelsen (fra Romania) omfattet 337 pasienter med demens og agitasjon som var blitt behandlet ved et sykehus i tidsrommet 2012-2016. Denne undersøkelsen var også retrospektiv.  Klozapin ble her forsøkt på behandlingsrefraktære pasienter med demens og APSD-symptomer, dvs at de hadde forsøkt minst to antipsykotiska i adekvate doser over tid uten effekt. 27 pasienter ble behandlet med Klozapin i denne perioden. Gjennomsnittlig dose var 59.16mg og varierte fra 12.5mg-200mg. 21 av disse 27 pasientene ble vurdert som mye bedre eller veldig mye bedre med Klozapin behandling (3).

Diskusjon: 

Flere artikler konkluderer med at konvensjonelle legemidler er lite effektive for å behandle nevropsykiatriske symptomer ved demens (19,20 og 21). De nyere midlene (atypiske) fungerer noe bedre enn de eldre (22). Flere artikler viser at Klozapin blir brukt og har god effekt på pasienter med demens og APSD-symptomer (2,3 og 4). Best dokumentasjon er det på Parkinson sykdom der flere gode undersøkelser (også randomiserte) viser at Klozapin har god effekt, særlig på psykose og APSD-symptomer((5,6,7,8,9,10,11,12 og 13). En artikkel omhandler Klozapin i behandlingen av Lewy body demens og beskriver god effekt, men samtidig noe bivirkninger (14). Begge undersøkelsene (på demens og APSD-symptomer) som det er referert til ifm. Klozapinbehandling, har åpenbare svakheter. Gruppene er små og har ingen kontrollgruppe. Undersøkelsene er retrospektive og har mange metodiske problemer. Artiklene ellers beskriver stort sett enkeltcasus som er beskrivende, men som samtidig ikke har styrke nok til å dokumentere sikker effekt. Dette gjelder også det casuset som jeg beskriver. Her var det pga pasientens tilstand vanskelig å gjennomføre standardiserte tester, noe som vanskeliggjør vurderingen av endring av tilstand. Samtidig virker disse undersøkelsene lovende og det er få gode behandlingsalternativer for denne pasientgruppen. Erfaringer fra sykehjem er at de ikke alltid kommer til målet med miljøterapeutiske tiltak, enten fordi det ikke virker godt nok på alle pasientene eller fordi det rett og slett ikke er nok personellressurser. Iblant må noe gjøres for å få kontroll på situasjonen og da er ofte medisiner det beste alternativet.  En av konklusjonene i den første av de refererte undersøkelsene er interessant, at man ofte ventet for lenge før man prøvde Klozapin. Det vises her til at det var gjort i gj. snitt 8.6 behandlingsforsøk i OD gruppen før Klozapin ble forsøkt. Hvis man hadde begynt med Klozapin tidligere f.eks. etter 4 behandlingsforsøk med andre medisiner, ville disse pasienten sannsynligvis kunne fungert bedre i mye lengre tid. Mange av disse pasientene har relativt kort tid igjen å leve og det er viktig at de får best mulig livskvalitet den tiden de har igjen. Det er også positivt for personale og for pårørende. Datteren til vår pasient sa det ganske beskrivende: « det er godt at far har det bedre og at det nå går an å ta han med på turer og kafebesøk noe han har stor glede av.»    

Konklusjon:

Demens med APSD- symptomer er vanskelig å behandle og kan være meget ressurskrevende. Miljøterapeutiske tiltak og viktigst, men det er ikke alltid man kommer til målet med det. De fleste medisiner har liten effekt på dette og kan i mange situasjoner forverre tilstanden. Det er derfor meget gledelig at det finnes en medisin som kan hjelpe på mange av pasientene med demens og APSD-symptomer der andre medisiner ikke har hatt effekt.

Referanser:

  1. Engedal, K. Haugen PK, red. Demens: Sykdommer, Diagnostikk Og Behandling. Tønsberg: Forlaget Aldring og helse, 2018.
  2. Lee, H. B., J. A. Hanner, J. L. Yokley, B. Appleby, L. Hurowitz, and C. G. Lyketsos. "Clozapine for Treatment-Resistant Agitation in Dementia." J Geriatr Psychiatry Neurol 20, no. 3 (Sep 2007): 178-82. https://doi.org/10.1177/0891988707303335. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17712102.
  3. Teodorescu, A., L. Dima, P. Ifteni, and L. M. Rogozea. "Clozapine for Treatment-Refractory Behavioral Disturbance in Dementia." Am J Ther 25, no. 3 (May/Jun 2018): e320-e25. https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000000735. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29401113.
  4. Snowdon, J., and G. Halliday. "A Study of the Use of Clozapine in Old Age Psychiatry." Int Clin Psychopharmacol 26, no. 4 (Jul 2011): 232-5. https://doi.org/10.1097/YIC.0b013e32834405fc. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21278575.
  5. Verdoux, H., and E. Pambrun. "Clozapine Use Pattern in Persons with and without Treatment for Parkinson's Disease in Real-World Conditions: A Naturalistic Study in a Community-Based Sample." Acta Psychiatr Scand 130, no. 6 (Dec 2014): 487-97. https://doi.org/10.1111/acps.12344. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25302631.
  6. Merims, D., M. Balas, C. Peretz, H. Shabtai, and N. Giladi. "Rater-Blinded, Prospective Comparison: Quetiapine Versus Clozapine for Parkinson's Disease Psychosis." Clin Neuropharmacol 29, no. 6 (Nov-Dec 2006): 331-7. https://doi.org/10.1097/01.WNF.0000236769.31279.19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17095896.
  7. Hardwick, A., H. Ward, A. Hassan, J. Romrell, and M. S. Okun. "Clozapine as a Potential Treatment for Refractory Impulsive, Compulsive, and Punding Behaviors in Parkinson's Disease." Neurocase 19, no. 6 (2013): 587-91. https://doi.org/10.1080/13554794.2012.713490. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22934916.
  8. Eng, M. L., and T. E. Welty. "Management of Hallucinations and Psychosis in Parkinson's Disease." Am J Geriatr Pharmacother 8, no. 4 (Aug 2010): 316-30. https://doi.org/10.1016/j.amjopharm.2010.08.004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20869621.
  9. Hack, N., S. M. Fayad, E. H. Monari, U. Akbar, A. Hardwick, R. L. Rodriguez, I. A. Malaty, et al. "An Eight-Year Clinic Experience with Clozapine Use in a Parkinson's Disease Clinic Setting." PLoS One 9, no. 3 (2014): e91545. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0091545. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24646688.
  10. Pintor, L., F. Valldeoriola, E. Bailles, M. J. Marti, A. Muniz, and E. Tolosa. "Ziprasidone Versus Clozapine in the Treatment of Psychotic Symptoms in Parkinson Disease: A Randomized Open Clinical Trial." Clin Neuropharmacol 35, no. 2 (Mar-Apr 2012): 61-6. https://doi.org/10.1097/WNF.0b013e31824d5115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22388466.
  11. Lutz, U. C., A. Sirfy, G. Wiatr, D. Altpass, G. Farger, T. Gasser, K. N. Karle, and A. Batra. "Clozapine Serum Concentrations in Dopamimetic Psychosis in Parkinson's Disease and Related Disorders." Eur J Clin Pharmacol 70, no. 12 (Dec 2014): 1471-6. https://doi.org/10.1007/s00228-014-1772-0. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25323805.
  12. Thomas, A. A., and J. H. Friedman. "Current Use of Clozapine in Parkinson Disease and Related Disorders." Clin Neuropharmacol 33, no. 1 (Jan-Feb 2010): 14-6. https://doi.org/10.1097/WNF.0b013e3181c47168. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20023573.
  13. Durif, F., B. Debilly, M. Galitzky, D. Morand, F. Viallet, M. Borg, S. Thobois, E. Broussolle, and O. Rascol. "Clozapine Improves Dyskinesias in Parkinson Disease: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study." Neurology 62, no. 3 (Feb 10 2004): 381-8. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000110317.52453.6c. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14872017.
  14. Baskys, A. "Lewy Body Dementia: The Litmus Test for Neuroleptic Sensitivity and Extrapyramidal Symptoms." J Clin Psychiatry 65 Suppl 11 (2004): 16-22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15264967.
  15. Brooke, N. S., M. Wiersgalla, and C. Salzman. "Atypical Uses of Atypical Antipsychotics." Harv Rev Psychiatry 13, no. 6 (Nov-Dec 2005): 317-39. https://doi.org/10.1080/10673220500433148. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16373327.
  16. Shulman, R. W., A. Singh, and K. I. Shulman. "Treatment of Elderly Institutionalized Bipolar Patients with Clozapine." Psychopharmacol Bull 33, no. 1 (1997): 113-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9133761.
  17. Gareri, P., P. De Fazio, E. Russo, N. Marigliano, S. De Fazio, and G. De Sarro. "The Safety of Clozapine in the Elderly." Expert Opin Drug Saf 7, no. 5 (Sep 2008): 525-38. https://doi.org/10.1517/14740338.7.5.525. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18759705.
  18. Barak, Y., N. Wittenberg, S. Naor, D. Kutzuk, and A. Weizman. "Clozapine in Elderly Psychiatric Patients: Tolerability, Safety, and Efficacy." Compr Psychiatry 40, no. 4 (Jul-Aug 1999): 320-5. https://doi.org/10.1016/s0010-440x(99)90134-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10428193.
  19. Wang, J., J. T. Yu, H. F. Wang, X. F. Meng, C. Wang, C. C. Tan, and L. Tan. "Pharmacological Treatment of Neuropsychiatric Symptoms in Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis." J Neurol Neurosurg Psychiatry 86, no. 1 (Jan 2015): 101-9. https://doi.org/10.1136/jnnp-2014-308112. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24876182.
  20. Schneider, L. S., P. N. Tariot, K. S. Dagerman, S. M. Davis, J. K. Hsiao, M. S. Ismail, B. D. Lebowitz, et al. "Effectiveness of Atypical Antipsychotic Drugs in Patients with Alzheimer's Disease." N Engl J Med 355, no. 15 (Oct 12 2006): 1525-38. https://doi.org/10.1056/NEJMoa061240. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17035647.
  21. Selbaek, G., O. Kirkevold, and K. Engedal. "The Prevalence of Psychiatric Symptoms and Behavioural Disturbances and the Use of Psychotropic Drugs in Norwegian Nursing Homes." Int J Geriatr Psychiatry 22, no. 9 (Sep 2007): 843-9. https://doi.org/10.1002/gps.1749. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17193341.
  22. Jeste, D. V., E. Rockwell, M. J. Harris, J. B. Lohr, and J. Lacro. "Conventional Vs. Newer Antipsychotics in Elderly Patients." Am J Geriatr Psychiatry 7, no. 1 (Winter 1999): 70-6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9919323.
Scroll to top